De eerste steroïde-refractaire acute graft-versus-host ziekte (GvHD) Behandeling Drug! Novartis JAK Inhibitor Jakavi Fase III Klinisch Succes!

Novartis maakte onlangs bekend dat de resultaten van de belangrijkste fase III REACH2-studie zijn gepubliceerd in het topmedische tijdschrift "New England Journal of Medicine" (NEJM). De gegevens tonen aan dat in vergelijking met de beste beschikbare therapie (BAT), orale JAK1 / 2 remmers Jakafi (ruxolitinib, ruxolitinib) een reeks werkzaamheidsindicatoren kan verbeteren voor patiënten met steroïde-vuurvaste acute graft-versus-host ziekte (GvHD).

Het is vermeldenswaard dat de REACH2-studie de eerste fase III-studie is die met succes het primaire eindpunt in de behandeling van acute graft-versus-host-ziekte (aGvHD) bereikt en de resultaten van de eerder gerapporteerde fase II REACH1-studie versterkt. Momenteel voert Novartis een andere belangrijke fase III REACH3-studie uit om jakafi's behandeling van patiënten met steroïde refractaire chronische GVHD te evalueren. De resultaten worden in de tweede helft van dit jaar bekend gemaakt.

In mei 2019 keurde de Amerikaanse FDA ruxolitinib (verkocht door Incyte in de Verenigde Staten onder de handelsnaam Jakafi) goed op basis van de resultaten van de single-arm Fase II REACH1-studie voor gebruik bij kinderen en volwassenen van 12 jaar en ouder, voor de behandeling van steroïde-refractaire acute transplantatie Anti-host disease (GvHD). Het is vermeldenswaard dat ruxolitinib is de eerste en enige drug goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van steroïde-vuurvaste GvHD. In de REACH1-studie bedroeg het totale responspercentage (ORR) van de 28e dag van de ruxolitinib-behandeling 57%, en het volledige responspercentage (CR) was 31%.

In de REACH2-studie, vergeleken met de BAT-behandelingsgroep, werd het totale remissiepercentage (ORR) op de 28e dag van de Jakavi-behandelingsgroep aanzienlijk verbeterd (62% vs. 39%, p<0.001), reaching="" the="" study="" ’s="" primary="" endpoint.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" jakavi="" treatment="" group="" maintained="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" patients="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" for="" 8="" weeks="" (40%="" vs="" 22%,="" p=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%="" ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

In deze studie werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen en waren behandelingsgeïnduceerde bijwerkingen (AE) consistent met het bekende veiligheidsprofiel van Jakavi. De meest voorkomende bijwerkingen zijn trombocytopenie, bloedarmoede, en cytomegalovirus (CMV) infectie. Hoewel 38% en 9% van de patiënten de dosis Jakavi en BAT moesten aanpassen, was het aantal patiënten dat de behandeling vanwege AE beëindigde lager (respectievelijk 11% en 5%).

Robert Zeiser, afdeling Hematologie, Oncologie en Stamceltransplantatie, Universitair Ziekenhuis Freiburg, Duitsland, zei: "Patiënten met acute graft-versus-host ziekte worden geconfronteerd met levensbedreigende uitdagingen, en de behandeling opties zijn beperkt. In het bijzonder, bijna de helft van de patiënten hebben geen eerste steroïde behandeling Reactie. Nieuwe gegevens uit de REACH2-studie tonen de superioriteit van Jakavi ten opzichte van de huidige standaardzorgregimes, wat verder bewijst dat het aanpakken van dit JAK-traject een effectieve strategie is in deze moeilijk te behandelen ziekte. "

John Tsai, hoofd van de wereldwijde ontwikkeling van geneesmiddelen en chief medical officer bij Novartis, zei: "REACH2 is de eerste gerandomiseerde fase III-studie om succesvol te zijn bij patiënten met steroïde-vuurvaste acute graft-versus-host ziekte. De overtuigende resultaten overtuigden ons ervan dat Jakavi Er potentieel is om met deze vuurvaste ziekte om te gaan. We kijken uit naar gesprekken met toezichthouders buiten de Verenigde Staten. "

Graft-versus-host ziekte (GvHD) is een immuunziekte veroorzaakt door graft-versus-host reactie, en is de belangrijkste complicatie en belangrijkste doodsoorzaak bij allogene hematopoietische stamceltransplantatie. In dit geval starten de geïmplanteerde cellen een immuunrespons en vallen ze de organen van de transplantatieontvanger aan. GvHD is verdeeld in twee vormen, acuut en chronisch, die een verscheidenheid aan orgaansystemen kunnen beïnvloeden. De meest voorkomende aangetaste organen zijn de huid, maag-darmkanaal, en de lever. Klinisch, de meeste patiënten worden behandeld met glucocorticoids, die een klasse van steroïde drugs, en langdurig gebruik kan leiden tot ernstige complicaties voor de gezondheid. Patiënten met steroïde-refractaire acute GVHD kunnen ontwikkelen ernstige ziekte met een eenjarig sterftecijfer van ongeveer 70%. Geschat wordt dat ongeveer de helft van de acute GVHD-patiënten elk jaar onvoldoende reageren op steroïde therapie.

ruxolitinib is een pionier orale remmer van Janus kinase 1 en Janus kinase 2 (JAK1 / JAK2). De huidige indicaties voor dit medicijn zijn: botfibrose, polycythemie vera (PV) en corticosteroïden-refractaire acute graft-versus-host ziekte (GvHD). Op de Amerikaanse markt, de drug merknaam is Jakafi, verkocht door Incyte; buiten de Verenigde Staten, de drug merknaam is Jakavi, verkocht door Novartis.

Momenteel ontwikkelt Incyte ook ruxolitinib-crème, dat zich in fase III klinische ontwikkeling bevindt: (1) voor de behandeling van patiënten met milde tot matige atopische dermatitis (TRuE-AD-project), (2) voor de behandeling van adolescente Vitiligo bij volwassenen (TRuE-V-project). Incyte heeft het wereldwijde recht om ruxolitinib crème te ontwikkelen en te commercialiseren. De eerder gepubliceerde fase II studie gegevens bleek dat patiënten met ruxolitinib crème behandeling groep had aanzienlijk verbeterd gezicht vitiligo ernst score en systemische vitiligo huidlaesie recoloratie in vergelijking met voertuig controle (crème zonder drug) groep. Heeft een aanzienlijke verbetering. In februari van dit jaar was het fase III-project van ruxolitinib crème voor atopische dermatitis succesvol.

Het is vermeldenswaard dat eerder deze maand Novartis en Incyte de start van een fase III klinische studie (RUXCOVID) aankondigden om de relatie tussen ruxolitinib (Jakafi / Jakavi) gecombineerde standaardzorg (SoC) behandeling en nieuwe coronaviruspneumonie (COVID-19) Cytokine storm te evalueren. Cytokine storm is een ernstige immuun overreactie die ademhalingsschade kan veroorzaken aan COVID-19 patiënten en levensbedreigende ademhalingscomplicaties. In deze gezamenlijke studie zal Incyte de Verenigde Staten sponsoren en novartis zal proeven buiten de Verenigde Staten sponsoren.

Novartis en Incyte zeiden dat het besluit om ruxolitinib te initiëren voor de behandeling van COVID-19-gerelateerde cytokine stormen is gebaseerd op preklinisch bewijs en voorlopig klinisch bewijs van onafhankelijke studies, wat aangeeft dat Jakafi / Jakavi kan het aantal patiënten die intensieve zorg en mechanische ventilatie. Bovendien wordt dit besluit ondersteund door een grote hoeveelheid gegevens over de veiligheid en effectiviteit van Jakavi / Jakafi bij ziekten zoals acute graft-versus-host ziekte (GVHD) en myeloproliferative tumoren. De voorgestelde studie zal patiënten met ernstige COVID-19 veroorzaakt door een nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2) infectie evalueren, en zal Jakavi / Jakafi gebruiken in combinatie met standaardzorg (SoC) en het vergelijken met SoC.

Aangezien veel patiënten met ernstige ademhalingsziekten (zoals longontsteking) veroorzaakt door COVID-19 functies hebben die in overeenstemming zijn met verbeterde cytokinestorm en activering van het JAK-STAT-traject, kan worden gespeculeerd dat ruxolitinib een rol kan spelen bij de behandeling van deze patiënten.

Naast Novartis en Incyte Lilly kondigde ook deze maand aan dat het een overeenkomst heeft bereikt met het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) onder de National Institutes of Health (NIH) om de orale JAK1 / JAK2-remmer baricitinib op te nemen in niaid's aanpassing Een groep seksuele COVID-19 behandelingsstudies voerde een studie uit om de werkzaamheid en veiligheid van barinibciti te evalueren als een potentieel therapeutisch geneesmiddel voor de behandeling van patiënten gediagnosticeerd met COVID-19. De studie werd gelanceerd in de Verenigde Staten deze maand, en plannen om uit te breiden naar andere regio's, zoals Europa en Azië. De studie verwacht resultaten in de komende 2 maanden.

Gezien de ontstekingscascade in COVID-19 wordt de ontstekingsremmende activiteit van baricitinib beschouwd als mogelijke gunstige effecten bij de behandeling van COVID-19, en het is het waard om verder te bestuderen bij COVID-19-patiënten. (van Bioon.com)