De remmer Iptacopan is effectief bij de behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)!

Novartis maakte onlangs de gegevens bekend van een klinische fase 2 studie (NCT03896152) van iptacopan (LNP023) bij de behandeling van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). De resultaten toonden aan dat bij PNH-patiënten die niet eerder een C5-remmer hadden gekregen, iptacopan monotherapie gedurende 12 weken de intravasculaire en extravasculaire hemolyse significant verminderde, en de meeste patiënten bereikten een snelle en langdurige verbetering zonder bloedtransfusie. In deze studie werd iptacopan goed verdragen en waren er geen onverwachte veiligheidsbevindingen.

De nieuwe onderzoeksresultaten tonen het potentieel van iptacopan als monotherapie voor PNH aan. De resultaten van een ander open-label fase II-onderzoek (NCT03439839) eerder gepubliceerd in het"Lancet Hematology" toonde aan dat PNH met actieve hemolyse na standaardbehandeling (C5-remmer Soliris [eculizumab]). Bij patiënten verbeterde iptacopan als aanvullende therapie de hematologische respons en biomarkers van ziekteactiviteit aanzienlijk. Dit voordeel bleef behouden bij patiënten die de behandeling met Soliris staakten.

PNH is een zeldzame, levensbedreigende bloedziekte die wordt gekarakteriseerd door complementgestuurde hemolyse, trombose en verminderde beenmergfunctie, wat leidt tot bloedarmoede, vermoeidheid en andere slopende symptomen, die de kwaliteit van leven van de patiënt ernstig kunnen beïnvloeden. Ondanks het gebruik van de huidige anti-C5 standaardzorgtherapieën voor de behandeling, heeft een groot deel van de PNH-patiënten nog steeds bloedarmoede en is ze afhankelijk van bloedtransfusies.

De chemische structuur van iptacopan

iptacopan is een eersteklas, orale, krachtige, selectieve, kleine molecule en reversibele factor B-remmer. Factor B is een belangrijke serineprotease in de alternatieve route van het complementsysteem. Op dit moment wordt iptacopan ontwikkeld voor de behandeling van sommige nierziekten die betrokken zijn bij het complementsysteem en aanzienlijke onvervulde behoeften hebben, waaronder paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), IgA-nefropathie (IgAN), C3-glomerulaire ziekte (C3G), atypische hemolytische uremisch syndroom (aHUS), membraneuze nefropathie (MN).

Recent gepubliceerde Fase II-gegevens toonden aan dat behandeling van IgAN met iptacopan de proteïnurie verminderde en de nierfunctie stabiliseerde, en behandeling van C3G verminderde de snelheid van achteruitgang van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en stabiliseerde de nierfunctie.

iptacopan is de meest geavanceerde aanwinst in de pijplijn van Novartis-nierziekten en het doel is de complementalternatieve route, die een belangrijke aanjager is van complement-gedreven nierziekte (CDRD). Eerder ontving iptacopan de Orphan Drug Designation (ODD) voor de behandeling van PNH en C3G door de Amerikaanse FDA en EU EMA, ODD voor de behandeling van IgAN door EMA, Breakthrough Drug Designation (BTD) voor de behandeling van PNH door de FDA , en C3G door de EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Complement activatie cascade-PNH therapie modulatie doel

NCT03896152 is een multi-country, multicenter, open-label, gerandomiseerde, 2-cohort, fase 2-studie met dosisbereik. Het werd uitgevoerd bij 13 volwassen patiënten met PNH die in de eerste 3 maanden actieve hemolyse hadden en geen complementsuppressietherapie kregen. De werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek/farmacodynamiek van iptacopan als monotherapie.

De resultaten toonden aan dat alle patiënten die 12 weken behandeling hadden voltooid (n=11) het primaire eindpunt bereikten: de lactaatdehydrogenase (LDH)-spiegels waren met ten minste 60% verlaagd. LDH is een biomarker voor intravasculaire hemolyse. Belangrijk is dat, met uitzondering van één patiënt die een enkele rode bloedceltransfusie (RBC) ontving, de rest van de patiënten geen bloedtransfusie hadden tijdens de behandelingsperiode van 12 weken. De andere biomarkers van hemolyse van de patiënt vertoonden ook verbetering, met een significante toename van het aandeel PNH RBC, wat aangeeft dat zowel intravasculaire als extravasculaire hemolyse volledig onder controle was.

Tijdens de behandelingsperiode van 12 weken werden geen ernstige bijwerkingen of trombo-embolische voorvallen gemeld, en er traden geen onverwachte veiligheidsresultaten op. Twee patiënten staakten de behandeling met iptacopan voordat de behandeling van 12 weken was voltooid: één patiënt had te maken met niet-ernstige hoofdpijn en de andere patiënt was te wijten aan de beslissing van een arts' vanwege een verergering van reeds bestaande neutropenie. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (31%), buikpijn (15%), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (15%), hoesten (15%), orofaryngeale pijn (15%), koorts (verhoogde lichaamstemperatuur); 15%), bovenste luchtweginfectie (15%).

John Tsai, hoofd van Global Drug Development en Chief Medical Officer van Novartis, zei:"PNH is een zeldzame, levensbedreigende bloedziekte die nieuwe behandelingsopties vereist. Deze positieve resultaten versterken iptacopan verder als een veelbelovende orale monotherapie. Potentieel. We zijn verheugd het potentieel van iptacopan als nieuwe standaard voor PNH-behandeling in de lopende fase 3-studie te blijven onderzoeken."