De nieuwe generatie PI3Kδ Inhibitor / Nieuwe CD20 Monoklonale Antilichaam Combinatie (umbralisib + Ublituximab) Fase III Klinisch Succes!

TG Therapeutics is een biofarmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op het ontwikkelen van innovatieve therapieën voor patiënten met B-celgemedieerde ziekten. Onlangs kondigde het bedrijf de positieve topresultaten van de wereldwijde Fase III UNITY-CLL-test aan. Het onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet eerder een behandeling hadden ondergaan (primaire behandeling) en recidive /refractair (behandeld) chronische lymfatische leukemie (CLL), en evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van het gecombineerde regime van umbralisib en ublituximab (U2), en Vergeleken met de obinutuzumab + chlorambucil-oplossing.

De proef werd uitgevoerd in het kader van de Special Program Evaluation (SPA) overeenkomst met de FDA. De resultaten toonden aan dat de studie het primaire eindpunt had bereikt in de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse: Volgens de beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC), in vergelijking met de obinutuzumab + chlorambucil-behandelingsgroep, had de U2-behandelingsgroep geen progressie van overleving (PFS) Een statistisch significante verbetering (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Vanwege de uitstekende effectiviteit zal de studie vroegtijdig worden beëindigd op aanbeveling van de Onafhankelijke Raad voor Gegevensveiligheid (DSMB). Volgens de gegevens uit het onderzoek is TG van plan om tegen het einde van 2020 een U2-regime in te dienen voor regelgevingstoepassingen voor CLL-patiënten die nog geen behandeling (eerste behandeling) en refractaire (behandelde) CLL-patiënten hebben ontvangen.

Umbralisib is een orale, eens-dagelijkse, nieuwe generatie PI3Kδ remmer die uniek remt CK1-ε, die het mogelijk maakt om een aantal van de tolerantie problemen in verband met de eerste generatie PI3Kδ remmer te overwinnen. ublituximab is een nieuwe glycoengineered anti-CD20 monoklonale antilichaam dat zich richt op een unieke epitoop van CD20-antigeen op volwassen B-lymfocyten.

Indien goedgekeurd, zal U2 een nieuw, niet-chemotherapieregime verstrekken voor CLL-patiënten die nog niet eerder een behandeling hebben ondergaan (eerste behandeling) en CLL-patiënten die hebben gefaald of teruggevallen tot eerdere behandelingen.

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van volwassen leukemie. Geschat wordt dat in 2020 meer dan 20.000 nieuwe gevallen van CLL zal worden gediagnosticeerd in de Verenigde Staten. Hoewel de symptomen van CLL na de eerste behandeling enige tijd kunnen verdwijnen, wordt de ziekte als ongeneeslijk beschouwd en veel mensen zullen extra behandeling nodig hebben vanwege de herhaling van kwaadaardige cellen.

John Gribben, MD, hoogleraar medische oncologie, Barts Cancer Institute, Londen, UK, zei: "We zijn erg blij om te zien dat deze belangrijke studie is in de eerste lijn en recidief / vuurvaste CLL patiënten De combinatie van umbralisib en ublituximab heeft positieve resultaten bereikt. Vandaag markeren de resultaten de eerste succesvolle fase III klinische studie op basis van het PI3Kδ-therapieregime in de CLL-patiëntenpopulatie, inclusief patiënten die nog niet eerder een behandeling hebben ondergaan. Op dit moment, CLL is nog steeds Er is geen genezing en er is nog steeds een dringende behoefte aan nieuwe behandeling opties, vooral die verschillende mechanismen en veilige behandeling opties bieden. "

ublituximab is een nieuw type glycoengineered anti-CD20 monoklonale antilichaam dat zich richt op de unieke epitoop van CD20-antigeen op volwassen B-lymfocyten. Dit epitoop is anders dan veel CD20 monoklonale antilichamen die momenteel op de markt zijn, waaronder ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101).

Momenteel bevindt ublituximab zich in fase III klinische ontwikkeling voor de behandeling van multiple sclerose (MS) en chronische lymfatische leukemie (CLL).

Umbralisib is een dual-acting remmer van fosfoinositide-3-kinase δ (PI3Kδ) en casein kinase 1ε (CK-1ε), die het mogelijk maken om een aantal van de tolerantie problemen in verband met de eerste generatie PI3Kδ remmers te overwinnen. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) is een klasse van enzymen die betrokken zijn bij verschillende cellulaire functies zoals celproliferatie en overleving, celdifferentiatie, intracellulair transport en immuniteit. PI3K heeft vier subtypes (α, β, δ en γ), waarvan δ subtype sterk wordt uitgedrukt in cellen van hematopoïetische oorsprong, vaak geassocieerd met B-cel-geassocieerd lymfoom.

Umbrasib heeft nanomolaire potentie tegen het δ subtype van PI3K, en heeft een hoge selectiviteit aan de α, β, en γ subtypes. Umbralisib remt ook uniek casein kinase 1-ε (CK1-ε), die een direct anti-kankereffect kan hebben, en kan ook t-celactiviteit moduleren geassocieerd met immuun-gemedieerde bijwerkingen die eerder in PI3K-remmers werden waargenomen.

De momenteel goedgekeurde PI3Kδ-remmers worden geassocieerd met auto-immuniteit-gemedieerde toxiciteit, zoals hepatotoxiciteit, longtoxiciteit en colitis. Vergeleken met de goedgekeurde PI3K-remmers, de specifieke verschillen van umbralisib, het unieke remmende effect op CK1-ε, en zijn unieke en gepatenteerde chemische structuur kunnen gedifferentieerde kenmerken hebben in de PI3K-remmerklasse.

In januari van dit jaar begon TG met het indienen van een nieuwe medicijnaanvraag (NDA) bij de Amerikaanse FDA, op zoek naar versnelde goedkeuring van umbralisib voor patiënten met eerder behandeld marginaal gebiedslymfoom (MZL) en folliculair lymfoom (FL).

Eerder heeft de FDA vier weesgeneesmiddelenkwalificaties (ODD) toegekend voor umbralisib, waaronder FL en alle drie de MZLs (lymfeklieren, extralymfeknooppunten en milt MZL). Bovendien verleende de FDA umbralisib een baanbrekende kwalificatie van geneesmiddelen (BTD) voor de behandeling van volwassen patiënten met recidief of vuurvaste MZL die eerder ten minste één anti-CD20-therapie hadden ontvangen.