De Amerikaanse FDA keurt Onureg goed: de eerste AML-voortgezette therapie voor patiënten met volledige remissie

Bristol-Myers Squibb (BMS) heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Onureg (Azacitidine 300 mg tabletten, CC-486) ​​heeft goedgekeurd, een nieuwe orale therapie voor de eerste keer Voortgezette behandeling voor volwassen patiënten met remissie van acute myeloïde leukemie (AML), in het bijzonder: voor het ontvangen van intensieve inductiechemotherapie om de eerste volledige remissie (CR) of volledige remissie (CRi) te bereiken met onvolledig herstel van het aantal bloedcellen, en kan de intensieve genezing niet voltooien Voortgezette behandeling van volwassen patiënten met AML die therapie heeft ondergaan (zoals hematopoëtische stamceltransplantatie). AML is een van de meest voorkomende acute leukemieën bij volwassenen.

Het is vermeldenswaard dat Onureg de eerste en enige voortzettingstherapie voor AML is die door de FDA is goedgekeurd voor patiënten in remissie. Onureg werd goedgekeurd via een prioriteitsbeoordelingsproces. Momenteel wordt de aanvraag voor een handelsvergunning (MAA) voor het geneesmiddel voor dezelfde indicatie ook beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). In termen van medicatie kan Onureg doorgaan totdat de ziekte voortschrijdt of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Vanwege significante verschillen in farmacokinetische parameters, mag Onureg intraveneus of subcutaan azacitidine niet vervangen.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Onureg' is CC-486 (Azacitidine), een oraal hypomethyleringsmiddel dat zich bindt aan DNA en RNA, waardoor continue epigenetische regulatie mogelijk is als gevolg van langdurige blootstelling. Momenteel wordt het medicijn ontwikkeld als een epigenetische modificator voor de behandeling van verschillende hematologische tumoren. Aangenomen wordt dat het belangrijkste mechanisme van de werking van het geneesmiddel' DNA-hypomethylering en directe cytotoxiciteit voor abnormale hematopoëtische cellen in het beenmerg is. Hypomethylering kan de normale functie van genen die essentieel zijn voor differentiatie en proliferatie, herstellen.

Azacitidine chemische structuur

AML is het meest voorkomende type acute leukemie. AML begint in het beenmerg, maar komt snel in de bloedbaan. In tegenstelling tot normale bloedcelontwikkeling, kan bij AML de snelle ophoping van abnormale witte bloedcellen in het beenmerg de productie van normale bloedcellen verstoren, wat resulteert in een afname van het aantal gezonde witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes. AML is een complexe en diverse ziekte, die verband houdt met een verscheidenheid aan genmutaties. Indien onbehandeld, verslechtert de aandoening meestal snel.

Volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML kunnen meestal volledige remissie bereiken door inductiechemotherapie, maar veel patiënten zullen terugvallen en slechte resultaten ervaren. Patiënten die in remissie zijn, hebben dringend een behandelplan nodig dat het risico op herhaling kan verminderen en de algehele overleving kan verlengen. De goedkeuring van Onureg voor marketing zal tegemoetkomen aan de dringende medische behoeften van de AML-patiëntenpopulatie voor nieuwe onderhoudsbehandelingsopties.

Deze goedkeuring is gebaseerd op de werkzaamheids- en veiligheidsresultaten van de cruciale fase III QUAZAR AML-001-studie. De studie werd uitgevoerd bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten die intensieve inductiechemotherapie kregen en hun toestand verdween, en evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van Onureg als eerstelijns onderhoudsbehandeling. De resultaten toonden aan dat Onureg in vergelijking met placebo de algehele overleving (OS, primair eindpunt) significant verbeterde met bijna 10 maanden in de eerstelijns onderhoudsbehandeling (mediane OS: 24,7 maanden versus 14,8 maanden, p=0,0009), de recidiefvrije overleving (RFS, belangrijk secundair eindpunt) was significant verhoogd met meer dan het dubbele (mediane PFS: 10,2 maanden versus 4,8 maanden, p=0,0001), en de resultaten waren statistisch en klinisch significante verbeteringen.

De hoofdonderzoeker van QUAZAR AML-001, Alfred Hospital in Melbourne, Australië en Dr.Andrew Wei van Monash University, zeiden:" Bij de AML-patiënten die voor het eerst volledige remissie bereikten in de QUAZAR AML-001-studie, Onureg voortgezette behandeling liet algemene overlevingsvoordelen zien. In het bijzonder, gezien de eenmaal daagse orale formulering, heeft het medicijn het potentieel om dit op een gemakkelijke manier te bereiken. Deze goedkeuring zal helpen om een ​​continue behandeling met Onureg tot stand te brengen als een standaardonderdeel van AML-behandeling voor de eerste keer na chemotherapie. Volwassen patiënten met AML die volledige remissie hebben bereikt en die geen intensieve curatieve therapieën zoals hematopoëtische stamceltransplantatie kunnen voortzetten."

Dr. Giovanni Caforio, voorzitter en CEO van Bristol-Myers Squibb zei:" De goedkeuring van Onureg door de FDA&# 39 is het resultaat van meer dan tien jaar onderzoek en 13 preklinische en klinische proeven. We danken de patiënten, families en zorgverleners die hebben deelgenomen aan deze onderzoeken en deze hebben ondersteund. Mensen, ze hebben eindelijk de vooruitgang van vandaag mogelijk gemaakt. Deze mijlpaal vertegenwoordigt onze toewijding om patiënten met hardnekkige kanker te helpen langer te leven, en met de COVID-19-pandemie is de goedkeuring van Onureg als orale behandeling voor patiënten meer dan ooit zinvoller."

QUAZAR AML-001 is een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie. De geïncludeerde patiënten waren ≥55 jaar oud, de novo of secundaire acute myeloïde leukemie, matige of hoog-risico cytogenetica, eerste complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig bloedherstel (CRi) na intensieve inductiechemotherapie. Afhankelijk van de keuze van de onderzoeker' ontving de patiënt intensieve inductiechemotherapie, met of zonder consolidatiechemotherapie, en werd hij voor aanvang van de studie niet als kandidaat voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) beschouwd.

Na intensieve inductiechemotherapie bereikte 81% van de patiënten CR en 19% van de patiënten bereikte CRi. 80% van de patiënten ontving ten minste één cyclus consolidatietherapie voordat ze aan het onderzoek deelnamen. 472 patiënten werden vervolgens willekeurig verdeeld in twee groepen in een verhouding van 1: 1 en ontvingen: behandeling met Onureg 300 mg (n=238), placebobehandeling (n=234), eenmaal daags, elke behandelingscyclus gedurende 14 dagen, elke 28 Day is een cyclus. In het onderzoek gaan patiënten door met de behandeling tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie.

Met een mediane follow-up van 41,2 maanden vertoonde de met Onureg behandelde groep een significante verbetering in het primaire eindpunt van OS vergeleken met de placebogroep. De mediane OS vanaf het moment van randomisatie in de Onureg-behandelingsgroep was 24,7 maanden, terwijl die in de placebogroep 14,8 maanden was (p=0,0009; HR=0,69 [95% BI: 0,55, 0. 86]) . In termen van het belangrijkste secundaire eindpunt RFS was de mediane RFS 10,2 maanden in de Onureg-behandelingsgroep en 4,8 maanden in de placebogroep (p=0,0001; HR=0,65 [95% BI: 0,52, 0,81]). Ongeacht de cytogenetische risicocategorie, eerdere consolidatiestatus of CR / CRi-status op het moment van inschrijving, verbeterden OS en RFS in de Onureg-behandelingsgroep in vergelijking met de placebogroep. Vergeleken met de placebogroep bleef de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) in de Onureg-behandelingsgroep ongewijzigd ten opzichte van de uitgangswaarde.

De mediane behandelingskuur van Onureg' is 12 cycli (1-80) en placebo is 6 cycli (1-73). De meest voorkomende bijwerkingen (AE's) in alle graden van Onureg en placebo waren misselijkheid (65% vs 24%), braken (60% vs 10%) en diarree (50% vs 22%). De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen voor CC-486 en placebo waren neutropenie (41% vs 24%), trombocytopenie (23% vs 22%) en anemie (14% vs 13%). 34% en 25% van de patiënten in de Onureg-behandelingsgroep en de placebogroep hadden ernstige bijwerkingen, voornamelijk infecties, die optraden bij respectievelijk 17% en 8% van de patiënten in de twee groepen. 13% en 4% van de patiënten in de Onureg-behandelingsgroep en de placebogroep stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen.