Johnson & Johnson S1P1 regulator ponesimod toegepast voor notering in de Verenigde Staten en beat Sanofi Aubagio in werkzaamheid!

Johnson & Johnson (JNJ) 's Janssen Pharmaceuticals heeft onlangs aangekondigd dat het een nieuwe aanvraag voor geneesmiddelen (NDA) heeft ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op zoek naar goedkeuring voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing multiple sclerose (RMS). Eerder deze maand diende Janssen Pharmaceuticals ook een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) in voor bovenstaande indicaties bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).

In de Verenigde Staten zijn er bijna 1 miljoen volwassen patiënten met multiple sclerose (MS), en ongeveer 85% wordt gediagnosticeerd met RMS op het moment van de eerste diagnose. Ondanks de vooruitgang die de afgelopen jaren is geboekt, zijn er nog steeds onvervulde medische behoeften op dit gebied. Vergeleken met de therapieën op de markt vertoont ponesimod een uitstekende werkzaamheid, vooral bij het verminderen van de accumulatie van nieuwe ontstekingslaesies en handicaps. Indien goedgekeurd voor marketing, ponesimod zal een belangrijke nieuwe orale drug voor de RMS volwassen patiëntenpopulatie.

ponesimod is een nieuwe, orale, selectieve sphingosine-1-fosfaatreceptor 1 (S1P1) modulator die functioneel de activiteit van S1P-eiwit remt en lymfocyten bindt aan lymfeklieren, waardoor de kans op het passeren van het bloed het aantal circulerende lymfocyten in de hersenbarrière wordt verminderd. Bij patiënten met multiple sclerose (MS) komen lymfocyten in de hersenen terecht en beschadigen ze de myeline (myeline). Myeline schede is een beschermende schede die zenuwcellen isoleert. Myeline schede letsel kan vertragen of te beëindigen zenuwgeleiding en produceren de neurologische symptomen en tekenen van multiple sclerose.

Deze toepassing is gebaseerd op de resultaten van een head-to-head fase III OPTIMUM studie (NCT02425644). De studie werd uitgevoerd bij volwassen patiënten met RMS en vergeleek de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van ponesimod en Aubagio (Chinese handelsnaam: Aubajie, gemeenschappelijke naam: teriflunomide, teriflunomide). Aubagio is een orale drug van Sanofi. Al in september 2012 werd het goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van relapsing multiple sclerose (RMS). De drug is een toonaangevende orale MS drug, die heeft overschreden vermeld in 70 landen en regio's. In China werd Aubagio (Aubagio) in juli 2018 goedgekeurd voor notering en is het eerste orale ziektemoderende medicijn dat is goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose in China.

Het is vermeldenswaard dat de OPTIMUM studie is de eerste grootschalige head-to-head studie vergelijken van twee orale medicijnen voor RMS. De gegevens tonen aan dat in termen van het primaire eindpunt en meerdere secundaire eindpunten van de studie, ponesimod (20 mg eenmaal per dag) superioriteit vertoonden in vergelijking met Aubagio (14 mg eenmaal per dag).

De specifieke gegevens zijn: (1) In termen van het primaire eindpunt, van basislijn tot week 108, in vergelijking met de Aubagio-groep, werd het jaarlijkse recidiefpercentage (ARR) van de ponesimod-groep statistisch significant verminderd met 30,5% (ARR: 0,202 vs 0,290, p = 0,0003). (2) In termen van belangrijke secundaire eindpunten scoren de vermoeidheidssymptomen en de impact vragenlijst-terugval multiple sclerose (FSIQ-RMS) in week 108, vergeleken met de Aubagio-behandelingsgroep, statistisch significant afname (gemiddeld verschil: -3,57, p = 0,0019). (3) In termen van andere secundaire eindpunten is het aantal gecombineerde geïsoleerde actieve laesies (CUAL) in de hersenen van de ponesimod-behandelingsgroep aanzienlijk verminderd met 56% (p<0.0001). (4)="" the="" safety="" of="" ponesimod="" observed="" in="" this="" study="" is="" consistent="" with="" the="" safety="" of="" previous="" studies="" and="" other="" known="" s1p="" receptor="" modulators.="" the="" most="" common="" adverse="" event="" (teae)="" during="" treatment="" in="" the="" ponesimod="" treatment="" group="" was="" alanine="" increased="" aminotransferase="" (alt),="" nasopharyngitis,="" headache,="" upper="" respiratory="" tract="">

moleculaire structuur van ponesimod (Bron: medchemexpress)

Multiple sclerose (MS) is een chronische auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel die wereldwijd 2,3 miljoen mensen treft en meer vrouwen dan mannen treft. De ziekte wordt gekenmerkt door demyelinatie en verlies van axonen, wat resulteert in een verminderde zenuwfunctie en ernstige invaliditeit. Het belangrijkste subtype van MS is het terugvallen van multiple sclerose (RMS), goed voor 85% van de MS-patiënten, waaronder klinisch geïsoleerd syndroom (CIS), relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) en actieve secundaire progressie Multiple Sclerose (SPMS). Terugval wordt gedefinieerd als nieuwe, verergerende of terugkerende neurologische symptomen die langer dan 24 uur duren zonder koorts of infectie. De terugval kan volledig worden opgelost binnen een paar dagen of weken, of het kan leiden tot een continue accumulatie van invaliditeit en invaliditeit.

Op dit moment zijn sphingosine-1-fosfaat (S1P) receptoren een belangrijk doelwit geworden voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op het gebied van MS. In maart 2019 werd Novartis Mayzent (siponimod) goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van volwassen patiënten met RMS, waaronder actieve secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS), relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS), klinisch Solitair syndroom (CIS). Het is vermeldenswaard dat Mayzent is de eerste behandeling geneesmiddel speciaal goedgekeurd voor patiënten met actieve SPMS in de afgelopen 15 jaar. Het actieve farmaceutische ingrediënt van Mayzent is siponimod, een nieuwe generatie, selectieve sphingosine-1-fosfaatreceptormodulator (S1P) die selectief kan interageren met S1P-receptor 1 (S1P1) en receptor 5 (S1P5 ) Combineren.

De regelgeving s1p receptor modulator ozanimod voor de behandeling van RMS van Xinji (die is overgenomen door Bristol-Myers Squibb) worden herzien door de Amerikaanse FDA en de Europese Unie EMA. Dit medicijn kan S1P1 en S1P5 selectief binden met een hoge affiniteit. Het mechanisme is hetzelfde als Novartis Mayzent. De selectieve binding van ozanimod aan S1P1 wordt verondersteld om de migratie van een specifieke subset van geactiveerde lymfocyten naar het ontstekingsgebied te remmen, waardoor de niveaus van circulerende T-lymfocyten en B-lymfocyten worden verminderd die kunnen leiden tot ontstekingsremmende activiteit, waardoor het immuunsysteem wordt verlicht om de zenuwmyelineschede aan te vallen. Door het speciale werkingsmechanisme van ozanimod kan de immuunbewakingsfunctie van de patiënt worden gehandhaafd. De combinatie van ozanimod en S1PR5 kan speciale cellen in het centrale zenuwstelsel activeren, myelineregeneratie bevorderen en synaptische defecten voorkomen, die uiteindelijk zenuwschade kunnen voorkomen. Onder de gecombineerde werking van "vermindering van schade + versterking reparatie", ozanimod heeft het potentieel om de symptomen van verschillende immuunziekten te verbeteren.

Opgemerkt moet worden dat ozanimod eerder in februari 2018 door de Amerikaanse FDA werd afgewezen omdat de niet-klinische en klinische farmacologiecomponent van de New Drug Application (NDA) niet voldoende is voor een volledig onderzoek. Deze tegenslag in de regelgeving heeft het ozanimod-project hard geraakt en heeft concurrent Novartis een kans gegeven om in te halen. In maart 2019 heeft Xinji de NDA ingediend bij de Amerikaanse FDA en de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) bij het EMA van de EU. In termen van Amerikaanse regelgeving, fda zal een definitieve herziening besluit op 25 maart van dit jaar.

Indien goedgekeurd, ozanimod zal worden geconfronteerd met concurrentie van een verscheidenheid van orale geneesmiddelen, zoals Novartis 'Gilenya en Mayzent, Sanofi 's Aubagio, Bojian 's Tecfidera en Vumerity, Merck 's Mavenclad, en Roche 's jaarlijkse infusie van slechts 2 antilichaam drug Ocrevus. Naast multiple sclerose wordt ozanimod momenteel ontwikkeld voor een verscheidenheid aan immuno-inflammatoire indicaties, waaronder colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (CD).