maralixibat EU-aanvraag voor opname: behandeling van cholestatische pruritus geassocieerd met het syndroom van Alagille!

Mirum Pharma is een biofarmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op het ontwikkelen van innovatieve therapieën voor de behandeling van leverziekten. Onlangs heeft het bedrijf aangekondigd dat het een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) voor maralixibat, een orale apicale natriumafhankelijke galzuurtransporter (ASBT)-remmer, heeft ingediend bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van Alagille Cholestatic pruritus in patiënten met het ALGS-syndroom. Bij het indienen van de ALGS-indicatieaanvraag heeft Mirum de MAA van maralixibat voor de behandeling van progressieve familiaire intrahepatische cholestase type 2 (PFIC2) ingetrokken, en is van plan deze opnieuw in te dienen na het verkrijgen van de resultaten van de lopende fase 3 MARCH-PFIC-studie. Onderzoek evalueert een breder scala aan PFIC-subtypes en hogere doses maralixibat.

Wat de Amerikaanse regelgeving betreft, heeft de FDA in maart van dit jaar de New Drug Application (NDA) van maralixibat geaccepteerd en prioriteit verleend voor de behandeling van cholestatische pruritus bij ALGS-patiënten ≥1 jaar oud. De FDA heeft de NDA's"Rescription Drug User Fees Act" (PDUFA) streefdatum 29 september 2021. Eerder heeft de FDA maralixibat de status van zeldzame pediatrische ziekte (RPDD) en de status van doorbraakgeneesmiddel (BTD) verleend.

ALGS is een zeldzame leverziekte en er is momenteel geen erkende behandeling, dus er is een grote en dringende onvervulde medische behoefte. Maralixibat heeft het potentieel om de allereerste medicamenteuze behandelingsoptie voor deze verwoestende ziekte te bieden, en zal een zinvol behandelplan opleveren dat uiteindelijk de noodzaak van levertransplantatie zal verminderen.

De maralixibat MAA bestaat uit een langlopend ICONIC-onderzoek voor de behandeling van ALGS-patiënten. De studie toonde aan dat na behandeling met maralixibat de jeuk significant verbeterde (p< 0,0001)="" en="" dat="" andere="" markers="" voor="" cholestatische="" leverziekte="" verbeterden.="" de="" iconic-onderzoeksgegevens="" worden="" ondersteund="" door="" een="" nieuwe="" analyse="" die="" een="" cohort="" van="" algs-patiënten="" (n="84)" omvatte="" die="" met="" maralixibat="" werden="" behandeld="" en="" vergeleken="" met="" een="" controlegroep="" voor="" het="" natuurlijke="" beloop.="" het="" 6-jaars="" event-free="" overlevingspercentage="" was="" er="" was="" een="" statistisch="" significante="" verbetering=""><0.0001), en="" het="" event="" werd="" gedefinieerd="" als="" galwegshuntchirurgie,="" levertransplantatie,="" leverdecompensatie="" (ascites="" die="" behandeling="" of="" varicesbloeding="" vereist)="" of="">

Chris Peetz, President en CEO van Mirum, zei: "De 6-jarige gebeurtenisvrije overlevingsgegevens, samen met de eerder vrijgegeven ICONIC-onderzoeksgegevens, bieden een katalysator voor het versnellen van ALGS-indiening. We moeten patiënten dringend zo snel mogelijk voorzien van maralixibat vanwege de lancering van het medicijn. Het zal een grote verandering brengen in de behandelingsopties voor patiënten met deze hardnekkige en zeldzame leverziekte. De recente langetermijnanalyse stelt ons in staat om deze belangrijke stap in ALGS te zetten. We zijn van plan om maralixibat in te dienen na voltooiing van de fase 3 MARCH-PFIC-studie. Gebruikt voor regelgevende toepassingen voor alle PFIC-subtypen."

maralixibat werkingsmechanisme en chemische structuur

Alagille-syndroom (ALGS) is een zeldzame genetische ziekte. De galwegen zijn abnormaal smal, vervormd en verminderd in aantal, wat leidt tot ophoping van gal in de lever, die zich uiteindelijk tot een leverziekte ontwikkelt. Geschat wordt dat de incidentie van ALGS één geval is op elke 30.000 mensen. Bij ALGS-patiënten kunnen meerdere orgaansystemen worden beïnvloed door mutaties, waaronder de lever, het hart, de nieren en het centrale zenuwstelsel.

De ophoping van galzuren verhindert dat de lever goed werkt om afvalproducten in het bloed te elimineren. Volgens recente rapporten krijgt 60%-75% van de ALGS-patiënten een levertransplantatie voordat ze volwassen worden. Tekenen en symptomen veroorzaakt door ALGS-leverbeschadiging kunnen zijn: geelzucht (gele verkleuring van de huid), xanthoma (dat cholesterolafzettingen onder de huid vervormt) en jeuk. De pruritus die ALGS-patiënten ervaren, is de ernstigste van alle chronische leverziekten en treedt op de leeftijd van drie op bij de meest getroffen kinderen.

Maralixibat is een nieuw, minimaal geabsorbeerd, oraal toegediend geneesmiddel in ontwikkeling. Verschillende zeldzame cholestatische leverziekten worden geëvalueerd. maralixibat remt de apicale natriumafhankelijke galzuurtransporter (ASBT), die ervoor zorgt dat meer galzuren in de ontlasting worden uitgescheiden, wat resulteert in een verlaging van de systemische galzuurspiegels, waardoor mogelijk door galzuur gemedieerde leverbeschadiging en gerelateerde effecten en complicaties worden verminderd .

Tot op heden hebben meer dan 1.600 patiënten een behandeling met maralixibat ondergaan, waaronder meer dan 120 kinderen die maralixibat hebben gekregen voor ALGS en progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC). In het klinische fase 2b ALGS-onderzoek genaamd ICONIC, vergeleken met patiënten die placebo gebruikten, verminderden patiënten die maralixibat gebruikten significant galzuur en jeuk, verminderden xanthomen en versnelden de langetermijngroei. In een fase 2 PFIC-onderzoek, in een subset van genetisch gedefinieerde BSEP-defecten (PFIC2, progressieve familiale intrahepatische cholestase type 2), vertoonden patiënten een respons op behandeling met maralixibat zonder een toename van de overleving van de transplantatie.

Eerder heeft de FDA maralixibat een doorbraakmedicijn (BTD) verleend voor de behandeling van pruritus bij ALGS-patiënten ≥ 1 jaar oud en voor de behandeling van PFIC2. Tijdens het hele onderzoek werd maralixibat over het algemeen goed verdragen en de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren diarree en buikpijn. maralixibat is uitgebreid bestudeerd en de veiligheidsdatabase vertegenwoordigt de grootste database van ASBT-remmers. Totdat maralixibat is goedgekeurd en op recept kan worden gebruikt, kunnen ALGS-patiënten worden behandeld met maralixibat via het uitgebreide toegangsprogramma van Mirum'.