Terlipressin is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA-commissie van deskundigen!

Mallinckrodt is een wereldwijd gespecialiseerd farmaceutisch bedrijf met hoofdkantoor in het Verenigd Koninkrijk. Onlangs maakte het bedrijf bekend dat de Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee (CRDAC) van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) (8 stemmen voor, 7 stemmen tegen) heeft gestemd om goedkeuring van terlipressine (terlipressine) voor behandeling aan te bevelen1 Volwassen patiënten met hepatorenaal type syndroom (HRS-1).

Hoewel de aanbevelingen van de adviescommissie niet bindend zijn, zal de FDA de aanbevelingen van de commissie in overweging nemen als onderdeel van de New Drug Application (NDA) review. De FDA heeft de actiedatum van terlipressin' s Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) als actiedatum aangewezen als 12 september 2020.

Indien goedgekeurd, zal terlipressine het eerste medicijn in de Verenigde Staten worden dat volwassen patiënten met HRS-1 behandelt. Eerder verleende de FDA terlipressine Fast Track Status (FTD) en Orphan Drug Status (ODD).

Terlipressine chemische structuur (afbeelding bron: medchemexpress.cn)

Hepatorenaal syndroom (HRS) is een ernstige complicatie die optreedt bij patiënten met een ernstige leveraandoening, zoals cirrose met ascites, acuut leverfalen en alcoholische hepatitis, met nierfunctiestoornissen als belangrijkste manifestatie. Type 1 hepatorenaal syndroom (HRS-1) is een acuut, levensbedreigend syndroom dat snel progressief acuut nierfalen veroorzaakt bij patiënten met levercirrose. Zonder behandeling is de mediane overlevingstijd van de ziekte ongeveer 2 weken. , Het sterftecijfer overschrijdt 80% binnen 3 maanden. In de Verenigde Staten treft HRS-1 elk jaar 30.000 tot 40.000 patiënten, en er is momenteel geen goedgekeurde medicamenteuze behandeling voor HRS-1.

Terlipressine is een krachtig vasopressine-analoog dat selectief inwerkt op V1-receptoren op de gladde spiercellen van arteriolen. In de Verenigde Staten en Canada wordt het medicijn bestudeerd voor de behandeling van HRS-1. Terlipressin is goedgekeurd voor gebruik buiten de Verenigde Staten en Canada.

Steven Romano, MD, Executive Vice President en Chief Scientific Officer van Mallinckrodt, zei:" We zijn erg blij dat de adviescommissie voor de goedkeuring van terlipressine heeft gestemd en het potentieel van terlipressine om klinische waarde te bieden aan HRS-1-patiënten in de Verenigde Staten. We hebben ons gerealiseerd dat de klinische uitdaging van de behandeling van deze complexe ziekte bij zo'n ernstig zieke patiëntenpopulatie. We zijn vastbesloten nauw samen te werken met de FDA om de beoordeling vooruit te helpen."

Francois Durand, MD, vertegenwoordiger van de International Club of Ascites (ICA), zei: “terlipressine in combinatie met albumine is de aanbevolen zorgstandaard voor HRS-1 in veel andere landen waar terlipressine is goedgekeurd. HRS-1 is de laatste. Een van de ernstigste complicaties van een leverziekte in het eindstadium, de goedkeuring van de adviescommissie is een enorme aanmoediging voor patiënten in de Verenigde Staten die dringend een behandeling nodig hebben."

De New Drug Application (NDA) van dit medicijn is deels gebaseerd op de resultaten van de Phase III CONFIRM-studie (NCT02770716). Dit is het grootste prospectieve onderzoek dat ooit is uitgevoerd voor HR-1-patiënten (n=300), en het is ook het resultaat van 17 jaar voortdurende ontwikkeling van terlipressine voor marketing in de Verenigde Staten en Canada. De voorlopige resultaten van de studie zijn aangekondigd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2019. Vergeleken met de met placebo + albumine behandelde groep, was de verslechtering van de nierfunctie in de met terlipressine behandelde groep significant omgekeerd, remissie was blijvend en vroegtijdige niervervangende therapie (RRT) verminderde de vraag.

De CONFIRM-studie paste strikte criteria toe om HRS-1 te definiëren. De resultaten toonden aan dat vergeleken met de placebo- + albumine-behandelingsgroep een statistisch significant hoger percentage patiënten in de terlipressine + albumine-behandelingsgroep bevestigde HRS-omkering (VHRSR) bereikte. Het primaire eindpunt (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR wordt gedefinieerd als: 2 opeenvolgende serumcreatinine [SCr] -waarden ≤ 1,5 mg / dl, ten minste 2 uur vóór de 14e dag of vóór ontslag, na de tweede SCr ≤ 1,5 mg / dl, de proefpersoon heeft geen overleving ten minste 10 dagen in het geval van nierfunctievervangende therapie [RRT].

Bovendien vertoonde terlipressine ook voordelen in de vier vooraf gespecificeerde secundaire eindpunten van het onderzoek, waaronder: (1) HRS-omkering, gedefinieerd als SCr ≤ 1,5 mg / dL vóór de 14e dag of vóór ontslag (patiëntratio: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" aanhoudende="" aanhoudende="" hrs-omkering="" wordt="" gedefinieerd="" als="" handhaving="" van="" hrs-omkering="" binnen="" 30="" dagen="" zonder="" rrt="" dialyse="" (patiëntratio:="" 31,7%="" versus="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs-omkering="" in="" de="" subgroep="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" (proportie="" patiënten:="" 33,3%="" versus="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" bevestig="" vóór="" de="" 30e="" dag="" hrs-omkering="" zonder="" hrs-recidief="" (percentage="" patiënten:="" 24,1%="" versus="" 15,8%,="" p="">

In termen van veiligheid waren de bijwerkingen (AE) van de twee groepen vergelijkbaar. 65% (n=130) van de patiënten in de met terlipressine behandelde groep had ernstige bijwerkingen en 60,6% (n=60) in de placebogroep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren ademhalingsfalen (10% vs 3%) en buikpijn (5% vs 1%).