Eprenetapopt+azacitidine is effectief! ---1/2

AML is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen en heeft de hoogste incidentie bij mensen van 60 jaar en ouder. De ziekte wordt gekenmerkt door abnormale, onrijpe proliferatie van witte bloedcellen, wat de productie van normale bloedcellen aantast. AML kan nieuw zijn, secundair aan de progressie van andere hematologische ziekten, of als gevolg van verschillende eerdere maligniteiten behandeld door chemotherapie of radiotherapie. De prognose van secundaire AML is slechter dan die van nieuwe AML. TP53-mutaties worden geassocieerd met een slechte algehele prognose. Ongeveer 20% van de nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten, meer dan 30% van de behandelingsgerelateerde AML-patiënten en 70-80% van de patiënten met complexe karyotypes hebben TP53-mutaties.

Het p53 tumor suppressor gen is het meest voorkomende mutante gen in menselijke tumoren, goed voor ongeveer 50% van de menselijke tumoren. Deze mutaties worden meestal geassocieerd met resistentie tegen kanker en een slechte algehele overleving, en vertegenwoordigen een grote onvervulde medische behoefte bij de behandeling van kanker.

eprenetapopt werkingsmechanisme

eprenetapopt (APR-246) is een klein molecuul dat de activiteit van mutant p53 kan herstellen en apoptose kan veroorzaken. eprenetapopt is een prodrug die kan worden omgezet in de actieve verbinding methyleenquinuclidinone (MQ), een Michael-receptor die zich bindt aan mutant p53 via cysteïne en de wild-type conformatie en functie van p53 herstelt. eprenetapopt is aangetoond dat gemuteerde en geïnactiveerde p53-eiwitten reactiveren, waardoor geprogrammeerde dood van menselijke kankercellen wordt geïnduceerd.

eprenetapopt heeft preklinische antitumoractiviteit waargenomen bij een verscheidenheid aan solide kankers en hematologische kankers, waaronder MDS, AML en eierstokkanker. Bovendien is vastgesteld dat eprenetapopt een sterk synergetisch effect heeft met traditionele geneesmiddelen tegen kanker (zoals chemotherapie) en met nieuwere geneesmiddelen op basis van mechanismen en immuno-oncologische checkpointremmers.

Naast preklinische studies is een fase 1/2 klinisch project voltooid, dat bevestigde dat eprenetapopt een goede veiligheid, biologische en bevestigde klinische respons heeft bij hematologische maligniteiten en solide tumoren met TP53 genmutatie. De belangrijkste fase 3 klinische studie van eprenetapopt in combinatie met azacitidine (AZA) voor de eerstelijnsbehandeling van TP53 mutant MDS is voltooid, maar het primaire statistische eindpunt van volledige remissiesnelheid (ORR) is niet bereikt. De fase 1/2 klinische studie van eprenetapopt in combinatie met venetoclax en azacitidine (AZA) bij de eerstelijnsbehandeling van TP53 mutant AML bereikte het primaire werkzaamheidseindpunt van volledige responssnelheid (CRR). Momenteel zijn andere klinische studies van eprenetapopt voor de behandeling van hematologische maligniteiten en solide tumoren aan de gang.

In de Verenigde Staten heeft de FDA eprenetapopt breakthrough drug designation (BTD), orphan drug designation (ODD) en fast track designation (FTD) verleend voor de behandeling van MDS. Daarnaast verleende de FDA ook eprenetapopt ODD en FTD voor de behandeling van AML. In Europa heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) eprenetapopt ook de weesgeneesmiddelenaanduiding voor de behandeling van MDS en AML verleend.

Naast eprenetapopt heeft Aprea ook een medicijn APR-548, een nieuwe generatie van kleine molecuul p53 reactivator, die een hoge orale biologische beschikbaarheid vertoont in TP53 mutante kankercellijnen, en heeft een verbeterde werkzaamheid in vergelijking met eprenetapopt. Het is effectief en toonde remming van tumorgroei in vivo na orale toediening aan tumordragende muizen.